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摘 要:蒙脱石散药品标准已于2011年12月29日颁布实施,其中检查项对方英石的限量是方英石衍射峰相对于蒙脱石特征峰高的比值不得过50%,但对英石没有限制。我们通过实验,依据文献报道,对这个问题进行深入探讨,希望能对蒙脱石散标准的完善有所裨益。

关键词:蒙脱石散;质量标准;英石;方英石

蒙脱石散于1975年在法国注册上市,已在全世界60多个国家用于临床,普遍认为是一种高效、无毒的“绿色药品”,我国于1990年批准进口,现已成为有国家标准的化学药品,广泛用于治疗急慢性腹泻,溃疡病,胃炎、食管炎,小儿口腔溃疡,新生儿母乳性黄疸,,新生儿上消化道出血[1]。临床应用40年来,其杂质控制一直是“其他杂质衍射峰强度不得高于蒙脱石的第二个特征峰。”新标准的规定越来越严。

1 蒙脱石散标准对方英石及其他杂质的检查方法

取鉴别项下(2)的供试品,照鉴别项下下的X-射线粉末衍射条件,在衍射角(2θ)15°至35°的范围内以每分钟1°的速度扫描,记录衍射图谱,以图谱的基线为底线,分别量取蒙脱石特征峰(2θ约为19.8°)、方英石衍射峰(2θ约为22.0°)和其他杂质衍射峰的峰顶至底线的高度,计算各峰高相对于蒙脱石特征峰高的比值。在供试品的X-射线粉末衍射图谱中,方英石衍射峰的峰高比不得过50%,其他杂质衍射峰的峰高比不得过70%。

2 对以上检查方法进行深入分析

我们认为该项检查不十分全面。因为和蒙脱石伴生的矿物杂质成份常有方石英、石英、伊利石、高岭石、绿泥石、海泡石、水铝英石、凹凸棒石、蛋白石、长石、水云母、褐铁矿、碳酸岩屑等[2]。其中石英和方石英同为世界卫生组织的国际癌症研究机构确认的人类致癌物,且石英的毒性大于方石英,单一限制方石英,不太合理。

2.1 石英和方石英都是致癌物

1934年,Dible博士首先提出石英致癌的假说。1984年召开了第1届国际石英、矽肺、癌症学术会议,交流研究结果,讨论石英致癌性问题。世界卫生组织的国际癌症研究机构(IARC)于1987年宣布已有足够的证据证明石英为动物致癌物,其对人类的致癌性证据尚不充足,定为人类可疑致癌物。1993年,第2届国际石英、矽肺及癌症学术会议在美国旧金山召开,会上绝大多数学者认为,已有充分证据证明石英为人类致癌物。嗣后,IARC于1996年10月在IARC的第68卷《石英、矽酸盐、煤尘、Para-Aramid纤维的人类致癌性评价专集》中宣布:已有充足的证据证明职业暴露吸入的石英和方石英形式的结晶二氧化硅为人类致癌物 [3]。

在流行病学调查中,发现石英粉尘作业工人的消化系统肿瘤、皮肤癌、淋巴系统癌症发病率都有不同程度的变化。我国已有报告表明,石英暴露导致唾液腺癌、食道癌发病率上升[4]。

2.2 石英的致癌毒性大于方石英

根据石英和方石英的致癌机制和蒙脱石中石英和方石英的存在形式,可知石英的致癌毒性大于方石英。石英和方石英的致癌机制是,新粉碎的SiO2其表面具有较强的氧化-还原能力,与氢、氧、碳、氮有很高的反应活性;新粉碎的SiO2的断裂面产生Si-和SiO-根与水反应生成有害的羟基(-OH)[5]。新磨制的粉尘在切面上带有游离键和表面电荷(Si+·SiO-),这些物质可重新结合成过氧化桥,过氧化桥能释放H2O2及自由基,导致线性DNA链断裂并产生碱基氧化而致癌[6]。

文献报道,方石英存在于蒙脱石的结构层间[7],被蒙脱石包裹,口服后不能与消化道直接接触,故不能致癌。石英暴露于蒙脱石结构层间之外,口服后能与消化道直接接触,根据我国有关报告,能够致癌,应当限制。

从蒙脱石中石英和方石英的天然粒度看,方英石粒度微细,分布比较均匀,其粒度多在0.1-0.5mm。石英粒度比较粗大,多在1-2mm,粗者达4-5mm[8]。由于方英石粒度微细,现在的药用蒙脱石制备工艺,不可能将其彻底除去,即使药用蒙脱石没有将其彻底除去,在一般加工粉碎过程中,也不可能使方石英进一步粉碎,使SiO2断裂产生Si-和SiO-根,因而不会有致癌毒性。石英就不同了,石英粒度比较粗大,现在的药用蒙脱石制备工艺,能够将其除去,如果没有除去,在一般加工粉碎过程中,就会使石英进一步粉碎,成为新鲜粉碎的SiO2,特别粉碎至45微米以下,使SiO2断裂产生大量的Si-和SiO-根,因而致癌毒性更大。

3 如何确定石英、方石英的限量

根据世界卫生组织的国际癌症研究机构的结论,石英和方石英为人类职业暴露吸入致肺癌物。口服石英和方石英应该是安全的。为保证药品的纯度实现质量可控限制在一定范围也是合理的。

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